欧根·埃利希

保罗·埃利希（ Paul Ehrlich；1854～1915），化学疗法的先驱。科学史上罕见的奇才，他不可能只属于某一学科，他是有机化学家、组织学家、免疫学家和药物学家。他在组织和细胞的化学染色方面进行了开创性的研究；他是白喉抗毒素标准化的权威，提出了抗体形成的“侧链”理论，1908年获诺贝尔生理与医学奖；埃利希是化学疗法的先驱，他发明的驱梅特效药“606”及其改进剂“914”，为千千万万的梅毒患者解除了痛苦，他被看成医学的救星，1912年和1913年两度获诺贝尔化学奖提名。本文对埃利希的生平和科学成就进行了详细的论述。

1878年获博士学位后，埃利希受聘于柏林Charité医院，先在著名的实验病理学家、肝病学权威弗雷里希（FriedrichVonFrerichs）手下任助手，后提任为主治医生。弗雷里希赏识埃利希的才干，积极支持他的染色实验研究，甚至取消了他的日常门诊事务。从各方面看，这里的实验都非常简陋，但几乎他所有创造性的、重要的染色工作都是在这期间完成的。他的同事和清洁女佣对他经常在实验桌上洒满染料，颇多有微辞。一位同事就直截了当地说：“你一工作，桌上就留有染料痕迹。”他几乎使用过当时发现的所有染料。1880年，他对白血球进行鉴别染色，创立了著名的三元酸染色法，并提出嗜酸性白血球、嗜碱性白血球和嗜中性白血等术语。1882年，柯赫宣布发现结核杆菌。埃利希立即着手寻找一种新的、更灵敏的选择性染色结核的方法。他利用这种微生物易和酸性物质结合的性质，创造了新方法，今天使用的各种方法都是在他的原始技术基础上改进而成的。

《机体的需氧量》

1883年，埃利希与年轻漂亮的平库西（HedwigPinkus）小姐喜结良缘。她是纺织品富商的女儿，小埃利希10岁。她聪慧贤能，婚后生有二女。1885年，埃利希发表了专著“机体的需氧量”，首次以染料作氧化还原指示剂来指示新陈代谢活跃的细胞内的状况，报导了他对机体组织和器官中氧气分布的研究，引起了医学界的广泛关注。两年后，该著作获得Tiedemann奖，并作为任职资格论文，埃利希成为柏林大学内科学“编外讲师”。1885年，弗雷里希自杀身亡。继任者格哈特（CarlGerhardt）教授是一位刻板守旧的临床医学家，他认为埃利希的工作应当限制在传统的临床医学上。而埃利希已将实验室工作看成是研究生涯中不可缺少的部分，这给埃利希的心理上带来了不小的压力。埃利希在这压抑的环境中工作了两年，1887年初，他用自己发明的方法，诊断出自己患了肺结核病。1888年，他趁机离开医院，携妻子去埃及疗养，从而摆脱了与格哈特的磨擦和冲突。在Charité医院9年，是他取得极为丰硕成果的时期，除专著“机体的需氧量”，还发表了44篇论文。

结核病部的负责人

1889年，埃利希病愈后回到柏林。由于得不到合适的职位，在岳父的慷慨帮助下，在柏林建了一个很小的私人实验室。他发现亚甲基蓝可以染色神经末梢的第三神经。他和李普曼（Leppmann）进一步研究，发现纯化的亚甲蓝能够治疗神经痛。显然，这种染料能干扰神经传导，因此可作为止痛药。由于柯赫的举荐，埃利希被柏林的Moabit医院短期聘为结核病部的负责人。他的工作是用柯赫的结核菌素治疗病人，以证明这种药物的有效性。不幸的是，结核菌素并无疗效，招致公众对柯赫的批评。后来发现结核菌素是有效的结核病诊断剂。1891年，埃利希来到柯赫的传染病研究所，这是德国最著名的细菌学研究机构。柯赫周围聚集了一大优秀的青年科学家，与埃利希一起工作的有浦菲弗（RichardPfeiffer）、布瑞格（LudwigBrieger）、贝林（EmilBehring）、北里柴三郎（S.Kitasato）和瓦塞曼（AugustVonWassermann）等人。初来研究所时，柯赫将埃利希带到实验室，说道：“在这里，你尽管干你喜欢干的事。”埃利作为无薪特约研究人员工作了三年，其间，获得了柏林大学副教授头衔。他对贫血症的血液染色研究进行总结，并开始转向免疫学的新领域。

19世纪90年代初，免疫学蓬勃发展，发现了血清中的有毒物质，进行了细菌培养。例如，在1888年，纳托尔（GeorgeNuttall）证实血液的杀毒作用，巴斯德的学生诺克斯（EmileRoux）和伊尔辛（AlexandreYersin）在白喉细菌培养滤液中发现有毒物质。1890年，布克纳（Hansbuchner）在正常动物的血液和无细胞血清中，鉴别出一种非特异溶菌因子，他称为“防御素”。同年，柯赫的助手贝林和柴里北三郎，在被白喉或破伤风细菌感染的动物的血清中，各自独立发现具有特异性的免疫物质。它能中和或消灭由细菌产生的外毒素，他们为这种血清物质创造了“抗毒素”一词。由于得到相同的结果，柯赫让二人合作研究。他们联名在《德国医学学报》发表了一篇论文，贝林很快又单独发表了一篇。血清抗毒素的被动免疫性的发现，直接导致免疫性的体液学说的创立。由于血清毒素和细菌毒素的重要性日益突出以及柯赫的影响，埃利希转向免疫学。1891年，他巧妙地利用植物毒素（相思豆毒素和蓖麻毒素）使动物血清中产生抗毒素。他认为，血清抗毒素（抗体）的形成是一个化学过程。他证明，通过母乳的奶水能够将免疫物质传递给婴儿。还阐明了主动免疫和被动免疫的根本差异。

白喉抗毒素优先权之争

1892年，FarbwerkeHoechs制药公司为了获得贝林生产白喉抗毒素的方法，同意拔款支持贝林的动物实验研究，双方签定了协议。然而，临床证明，贝林血清制品中白喉抗毒素的强度太低，无法用于实际的治疗。贝林找不出有效的方法浓缩这种抗毒素，承受着来自公司的巨大压力，因为制药公司已经投巨资兴建了血清生产线。更让贝林忧心的是，在马斯德研究所的诺克斯的领导下，法国可能会率先生产出自己的商品抗毒素。1893年，在柯赫和贝林的再三劝说下，埃利希同意与贝林合作研究。他根据从植物毒素获得的经验，立即着手攻克提高白喉抗毒素效力的难关。不久，设计出测定血清中抗毒素的含量的定量方法，并且解决了大量生产白喉抗毒素的一系列技术难题。柯塞尔（HermannKossel）、瓦塞曼和艾里希在Charité医院进行了临床试验，结果证明，白喉的抗毒素治疗惊人的成功。贝林因此获得巨大的国际声誉，同时也卷入优先权之争，包括和柯赫的专利权的争论。1894年，贝林离开柯赫研究所，去Halle大学任卫生学教授。

诺贝尔生理与医学奖候选人

1894年，埃利希与Hoechs公司正式签定了12年的生产抗毒素的合同，规定了从产品销售利润中返还给埃利希的百分比。然而，1896年，埃利希终止了合同，这时他受聘担任斯特吉茨（Steglitz）血清研究所的所长，这是一家由政府开办的研究机构。他认为，继续接受外面公司的报酬会与自己的研究兴趣发生冲突。据秘书马夸特回忆，埃利希抱怨，在白喉抗毒素的专利权税方面，自己受到贝林的欺骗和算计。贝林获得了改进的白喉抗毒素专利权，并独自建立了与Hoechs公司的商业关系，后天在Marburg开办了自己的工厂，建造了高大的楼房，获得巨额利润，成了一个极其富有的人，而埃利希差不多一点好处也没有得到。埃利希是一位友善、宽厚的人，尽管有过不愉快的事情，他与贝林仍保持多年友好的通信，在公开的演讲和著述中，多次表达对贝林早期科学发现的敬意。埃利希偶尔也会表露出他的不满，如在1899年写给马夸特小姐的一封信中，便对贝林进行了尖锐的指责，并披露了许多事情的真相，包括了贝林曾试图隐瞒这种高效力的白喉血清是由于应用了埃利希独创的科学原理的结果。巧合的是，二人出生只相差一天（贝林生于1854年3月15日，埃利希生于1854年3月14日）。致电1901年，含有标准化白喉抗毒素的商业血清广泛用于救治患病的儿童。1895年，贝林获得贵族封号，被称为冯?贝林。1901年，贝林和埃利希均被提名为首届诺贝尔生理与医学奖候选人。然而，该年的奖单独授给了贝林。

皇家血清研究所所长

埃利希的科学才干，受到普鲁士教育与医学事务大臣阿尔索夫（F.Althoff）的赏识。阿尔索夫是位性格直率奇特、睿智而有魅力的政治家，对支持大学和科学研究不遗余力。他把埃利希这样天才的年轻科学家，看成是德国最宝贵财富，即便不能为其谋得与其才能相匹配的学术职位，也要设法提供施展才华的其它机会。他与德国许多著名科学家建立了深厚而亲密的友谊。1895年初，阿尔索夫在柯赫的传染病研究所内，为埃利希建立白喉抗毒素实验室。在埃利希的指导下柯塞尔和瓦塞曼进行实验研究，不久又将破作风抗毒素的标准化纳入他们的课题中。由于要干的事太多，实验场地就显得犹为拥挤。1896年，阿尔索夫在柏林郊区斯特吉茨创办了皇家血清研究所，埃利希任所长。该研究所是利用以前一家饼干厂改建而成的，条件依然简陋，但埃利希已非常满足。他常对他的朋友瓦塞曼说：“这个研究所虽小，但是我自己的。只要有一个小水龙头，一只酒精灯和一些吸墨纸，即使在马房中，我也一样能工作。”

1897年，埃利希发表了他的重要的经典论文“白喉抗毒血清的标准化及其理论基础”，为后来毒素和抗毒素的标准化奠定了基础。他提出“最小致辞死量”（MLD）的概念表示毒素的强度，他把MLD定义为“皮下注入250g重的豚鼠体内，在96小时能杀死该动物的最小毒素剂量”。他把抗毒素的标准单位定义为能中和100MLD毒素的抗毒素剂量。在这一研究中，埃利希和助手进行了艰苦的试验工作，试验的豚鼠不下10,000只。1897年，埃利希因这一成就，被聘为枢密医学顾问。在1897年这篇重要论文中，埃利希提出了著名的“侧链”理论来解释免疫过程。后又经过多次修改，这个理论变得越来越复杂和牵强附会。他认为，抗毒素不可能是由毒素派生出来的，而是通过活的有机体的反应产生的。他假定，毒素含有代表其毒性的特殊结合簇，即毒性簇，毒素通过它可以与称为受体的细胞成分相结合，这种受体相当于附在苯环上的“侧链”。这样，细胞成分被“中和”，因此，受体即不能发挥正常的代谢功能，于是细胞就产生更多的受体，其中有些进入血流。血流中的受体能吸收和中和毒素，从而保护机体细胞。埃利希还假定，毒素和抗毒素之间存在着相当稳定的化学关系。这一理论，对免疫和药物学作出了重要贡献。同时也受到同辈科学家的广泛批评，他们认为，这一理论太繁琐，而且太过于迷恋某些有机化学方面的假设。

最严厉的责难，首先来自于博德特（JulesBordet），他是巴斯德研究所的所长，后来在1919年获诺贝尔生理与医学奖。他是血清学和免疫反应理论的先驱。他根据物理现象，特别是胶体的相互作用，来解释毒素和抗毒素的相互关系，对埃利希依据化学反应提出的侧链理论持否定态度。第二位重要的批评者，是著名的物理化学家阿伦尼乌斯（SvanteA.Arrhenius），他因电离理论获得巨大的名声，1903年获诺贝尔化学奖。他对免疫化学有浓厚的兴趣。他认为像埃利希提出的涉及共价键和假定生成某种新物质的生物化学理论，无法解释抗原与抗体的反应。人体和试管一样，必须遵从物理化学定律，因此，免疫应答的测量应该使用精确的方法，并服从物理化学定律，如质量作用定律。甚至武断地指出：“物理化学家发现，某些至今仍被医学界接受的生物化学理论，都是建立在绝不可靠的基础上的，必须由与普通化学定律相一致的理论所代替。”1903年，阿伦尼乌斯访问了埃利希。另一位反对者格鲁贝（MaxGruber），是奥地利细菌学家，细菌凝结素的发现者之一，他反对抗体的绝对特异性，认为在适当条件下，会发生非特异性反应。埃利希强烈捍卫建立在结构有机化学基础上的侧链理论，反对物理化学的范特荷夫——阿伦尼乌斯学派。他认为，物理化学方法最适合于不须进行多少复杂计算的情形，在组织中，存在需要进行生物分析和多重因素，因此，最好用两种方法。他还讥笑格鲁贝在免疫学领域缺乏直接经验。埃利希是铸造新术语的天才。为了阐述他的学说和观点，创造了主动免疫，被动免疫、抗体、补体、受体、类毒素、侧链等术语。

化学疗法研究所所长

阿尔索夫认识到，埃利希是非常卓越的科学家，理应获得正教授的头衔。但是，在柏林又很难为这位犹太科学家找到合适的职位。阿尔索夫便设法为他寻找更宽敞的实验室。1899年，普鲁士政府在法兰克福创办了皇家血清研究所，建有宽敞的实验大楼，研究条件大为改观。他的眼界已超越了血清疗法，而转向疾病的化学疗法。因此，他坚持认为，该研究所应该叫皇家实验疗法研究所。1901年，阿尔索夫说服TheodorStern基金会在研究所内建立一个癌症研究室。埃利希与皮肤病学家、病理学家阿波兰特（HugoApolant）教授合作进行肿瘤研究。这一领域的成果，发表在1905——1909年间。他们证实，将肿瘤从一个动物向另一个动物连续移植几代，动物得恶性肿瘤的机会大大增加。还证明，通过连续的接种，肉瘤会转变成癌。埃得希认为，与细菌相比，癌细胞是一种寄生虫，它影响寄主的营养和免疫性。1906年，乔治?施佩尔（Georg-Speyer-haus）化学疗法研究所落成，它毗邻血清研究所，由施佩尔的遗孀捐资修建，以纪念故去的丈夫。埃利希兼任该研究所的所长，在就职演说中，埃利希回顾了从33年前作为一个医科学生对铅在人体中的不同分布的兴趣，到走向化学疗法研究道路的历程。该研究所装备精良，资金充裕，使他能全身心地投入到对传染病的系统研究中。埃利希显赫的名声，吸引了来自世界各地的科学家前来访问或合作研究。他组建的化学家和细菌学家队伍，阵容强大，闻名于世。

利用染料作为化学炮弹

在来法兰克福之前很久，埃利希就曾尝试用化学武器快速消灭寄生虫。1880年，拉文兰（C.A.Laveran）在感染上疟疾的病人的血液中，发现一种疟原虫。1890年，埃利希观察到，亚甲蓝能使疟疾寄生虫着色。1891年，在柏林Moabit医院与古特曼（PaulGuttmann）的合作中，埃利希用亚甲蓝医治两例疟疾病人，发现这种染料确有一定的疗效，但不如奎宁的疗效好，无法彻底治愈这种疾病。这一微小的成功，对埃利希的科学生涯起了决定性作用。埃利希认为，亚甲蓝这种染料，对寄生虫具有亲和力，且对人体相对无毒。于是，与工业化学家合作，探索在亚甲蓝上联结有毒基因的可能性。在初步的研究之后，由于财力和物力等各方面的原因，埃利希的兴趣转向了免疫学。10年后，才又回到了化学疗法领域。在法兰克福，埃利希有了充足的人力、物力和财力，使他终于能够实现利用染料（后来是有机砷化合物）作为化学炮弹进攻病原体的想法。他复活了古老的帕拉塞斯的特效药思想。他的目标是要创立一种新的疗法，即用大剂量的某种物资药物，既能消灭入侵的细菌，又不影响宿主组织的疗法。用他的话说，就是“我们必须学会用魔弹消灭细菌，这种疗法应该是体内消毒的一种形式。”埃利希创立了基本的药物学概念——药物的“化学治疗指数”（ChemotherapiuticIndex），它是最小的治疗剂量与最大允许的剂量的比值。发现某些细菌天然具有抗化学药品的能力，或能够获得这种抵抗能力。他将原来用于解释抗原——抗体反应而提出的受体概念，用于解释染料和砷剂在化学疗法中的选择性作用。

化学治疗剂——锥虫红

为了找到抗感染的试剂，埃利希安排化学家温伯格（ArthurvonWeinberg）和本达（LouisL.Benda）提供指定的化学制品，他的好友、Hoechst公司的劳本海默（AugustLaubenheiner）教授提供染料。埃利希的同僚包尔（HugoBauer）、贝脱海姆（AlfredBertheim）、卡勒（PaulKarrer）和萨赫斯（FranzSachs）合成了许多化合物。在他的助手志贺洁（Shiga）、秦佐八郎（Hate）的帮助下，埃利希的研究小组用数千种染料和化合物系统地进行了动物实验。

埃利希并不是简单、随意地选择化学物质。他是一部“化学百科全书”，而不是一位化学实验家，他厌恶复杂的仪器，就犹如他喜欢复杂的理论一样，他平常只使用一些试管和酒精灯，其实验技能还不足以将“侧基”加到染料分子上。他招募了许多优秀的有机化学家协助他工作。由于他具有丰富的有机化学知识，他能构想出具有潜在医疗价值的新分子。

1904年，埃利希和志贺洁公布了他们第一种成功的化学治疗剂——锥虫红。他们试用这种新合成的红色染料治疗通过人工方法感染上锥体虫的老鼠，发现能很快清除老鼠血液中的寄生虫，且没有明显的毒性。而进一步的实验发现，锥虫红对染病的豚鼠、狗以及更大的动物和人体中的锥体虫没有任何疗效。但是，这次在治疗老鼠锥虫病中取得的初次成功，对后来用其它染料进行抗锥虫试验起了促进作用，无疑是化学疗法中的第一个突破。1906年，一个法国研究小组发现，锥虫蓝能更有效地杀灭锥体虫。

锥虫红是一种偶氮染料，埃利希认为，起治疗作用的主要来源于“偶氮”（—N=N—）基团，于是联想到与氮同族的砷，因砷的毒性更大，推测若将“偶砷”（—As=As—）基团引入染料，或许是更有效的药剂。不久，埃利希用砷化合物进行类似实验，发现砷化合物几乎能破坏所有的锥体虫菌株。埃利希习惯于研究科学文献，对原生动物学家绍丁（FritzSchaudinn）的工作非常熟悉。绍丁和霍夫曼（ErichHoffmann）发现了引起人类梅毒病的梅素螺旋体，并认为梅毒螺旋体是一种原生动物，与引起昏睡病的锥体寄生虫同群。埃利希想到，有机砷化合物对治疗梅毒可能有效。

埃利希——秦氏606”专利

埃利希开始关注有机砷剂“阿托西”（atoxyl）。托马施（Thomas）和布伦尔（Breinl）报道阿托西具有杀灭实验动物中锥虫的能力。柯赫曾用阿托西治疗欧洲流行的昏睡病，但有使人致盲的副作用。

1907年，埃利希和贝脱海姆弄清楚了阿托西的真正化学结构是对氨基苯砷酸的单钠盐。之后，埃利希和同事对阿托西和由工业化学家提供的大量的阿托西衍生物的疗效进行实验。

1909年，埃利希的助手秦佐八郎发现，有一种编号为606的阿托克西衍生物对感染上梅毒的家兔有治疗作用。先前，埃利希的实验室已用过这种化合物，不知为何，结果竟然发现对梅毒没有作用，就没有再进一步试验下去。秦佐八郎是位细心、专注的梅毒实验专家，重新实验，获得意外成功，随后，在黑猩猩和人体上的实验也获得了成功。当年获得了“埃利希——秦氏606”专利。

次年，在德国威斯巴登内科医学大会上首次公布了这一发现，在世界上引起轰动。埃利希免费为患者提供65000份药品。埃利希常说成功需要四大G：“Geduld、Geschick、Geld、Glück”（耐性、能力、资金和运气），在谈到606的成功时，他说：“走了几年霉运，现在总算时来运转了。”

埃利希将这种新药命名为“洒尔佛散”（Salvarsan，安全砷剂化学名二氨基二氧偶砷苯）。如果使用得当，它能有效杀灭梅毒螺旋体，尤其是受感染后及早施药，疗效更佳。然而，埃利希要发明一种理想抗菌剂（魔弹）的梦想，在洒尔佛散身上并未真正实现，因为它具有副作用，在低剂量时，还会使螺旋体产生抗药性。

但是，这一发现，当时作为治疗性病最有效的方法，具有重大的现实意义。在20世纪初期，梅毒是一种可怕的传染疾病，犹如今天的艾滋病一样。洒尔佛散使无数的病人恢复了健康。1912年，埃利希又发明了洒尔佛散的改进剂“新洒尔佛散”（又称914），它有极好的疗效，并且比606更易溶于水。

埃利希一生获得许多荣誉。1908年，因对免疫学的贡献获得诺贝尔生理与医学奖；1909年，罗克菲勒研究所给与他10,000美元奖金；1912年和1913年，因对化学疗法的贡献获诺贝尔化学奖的提名，虽未获奖，但他被公认为是化学疗法之父。

1903年，获普鲁士金质学奖章；1911年，获李比希奖章；一生获得了10个荣誉博士学位。

1904年，被阿根廷大学聘为荣誉教授；1910年被选为英国皇家学会的外籍会员。

在法兰克福，他受到极大的尊敬。1914年，被聘为法兰克福大学教授；他的研究所和家所在的那条街更名为埃利希大街；二次大战以后，实验疗法研究所以他的名字重新命名，并设立了享有很高声誉的埃利希医学奖。